Couverture du journal du 07/05/2021 Consulter le journal

À Nantes, une filière santé dans la lumière

Il est rare d’entendre autant parler de Nantes dans les médias nationaux. Xenothera, Valneva, Ose Immunotherapeutics. Ce sont les trois sociétés françaises les plus prometteuses dans la recherche sur le covid-19. D’où vient cette excellence de la filière santé en Loire-Atlantique ? Quels en sont les freins ? Éléments de réponse dans ce dossier.

Maryvonne HIANCE

Maryvonne HIANCE, vice-présidente d’Ose Immunotherapeutics et de France Biotech © Benjamin Lachenal

Avec la crise du Covid, la filière santé nantaise se retrouve sous les feux des projecteurs. Trois entreprises du territoire sont aujourd’hui les mieux placées en France dans leur recherche de vaccin ou de traitement contre le nouveau virus (lire page 19). Le 10 mars, le journaliste de France Inter, Bruno Duvic, entamait son émission consacrée à ces sociétés en parlant de « révolution médicale à Nantes ».

« C’est le fruit de vingt années de travaux », nous rappelle Florence Hallouin, directrice d’Atlanpole biothérapies. La loi sur l’innovation et la recherche impulsée par Claude Allègre et adoptée en 1999 a permis aux chercheurs de se rapprocher du monde économique et de créer des start-up. « Il y a eu une vraie appropriation ici, c’est de là qu’est née la filière santé dans le grand Ouest, avec des chercheurs qui sont devenus chefs d’entreprise ou conseillers », expose Florence Hallouin. Et un écosystème qui joue à plein la carte de la collaboration et de la transversalité. Ainsi, si le territoire ne dispose pas de Big Pharmaces entreprises internationales de l’industrie pharmaceutique telles que Sanofi ou Meyrieux – la nouvelle génération de la médecine, constituée par les biotechs, est en pointe à Nantes. Les biotechs sont des startup issues de laboratoires académiques (ou spin-off) qui s’appuient sur les molécules du corps humain pour trouver de nouveaux traitements. Leurs procédés reposent sur les mécanismes de notre système biologique. Exit la chimie.

Nantes

© Xenothera

1,5 md€ de chiffre d’affaires

En 2019, la filière santé en Loire-Atlantique c’est 175 entreprises dont 32 spin-off, 6 000 emplois privés et 1,5 Md€ de CA selon l’agence pour l’attractivité économique Nantes Saint-Nazaire Développement. Ces entreprises sont constituées de biotechs, de medtechs (dispositifs de santé) et de sociétés d’e-santé et de services, surtout des PME. Elles s’appuient sur le CHU composé de neuf établissements, 12 500 salariés dont 1 200 médecins et un institut de cancérologie qui est le deuxième centre de lutte contre le cancer en France en nombre de patients (44 000 par an). La bonne santé du CHU est donc fondamentale. D’autant plus qu’il est « le futur acheteur des solutions thérapeutiques », insiste Florence Hallouin.

Nantes est en pointe en immunothérapie, hématologie, médecine nucléaire, cancer et nutrition. « Nous avons une très bonne science à Nantes, relève Maryvonne Hiance, vice-présidente d’Ose Immunotherapeutics et directrice de la stratégie. Des chercheurs sont reconnus mondialement. Mais Nantes a mis du temps à être visible car le territoire ne dispose pas de grand groupe. C’est un handicap car ces industries ont les compétences et les fonds pour le développement des traitements et leur commercialisation. Il a fallu développer ces sociétés à partir d’un savoir endogène et cela prend du temps. On vivait un peu cachés mais cela change. » Nantes n’a pas attendu le Covid pour se démarquer. Elle est devenue le premier centre européen pour la greffe de rein. Des biotechs comme Ose Immunotherapeutics ou encore Eurofins sont leaders sur leur segment, l’immunothérapie pour l’une et les test bioanalytiques pour l’autre. Et quatre entreprises sont aujourd’hui cotées sur Euronext : Valneva, la seule biotech française à avoir franchi la barre du milliard de capitalisation boursière le 9 avril et qui prépare son entrée au Nasdaq, Ose Immunotherapeutics, Pherecydes Pharma et Eurofins.

L’urgence du financement

Des réussites qui ne doivent pas masquer de nombreuses lacunes, qui ne sont pas propres au département. La crise du Covid a agi comme un révélateur des failles de la filière santé en France : manque d’outils de production et problème crucial de financement. Nombre de sous-traitants sont hors de France, et, quand ils existent, les unités de production sont sous-dimensionnées pour une production à grande échelle. Florence Hallouin constate ainsi qu’« en une dizaine d’années, on a connu beaucoup de fermetures de groupes. On a perdu de la matière grise. Il est primordial de conforter cette connaissance en France et de réindustrialiser. » Le plan de relance du gouvernement a ainsi inscrit la santé dans ses secteurs stratégiques avec, comme volet prioritaire, la relocalisation. « Un dispositif positif si c’est suivi d’effets », estime Maryvonne Hiance. Parmi les lauréats de l’appel à projet, on trouve six entreprises de Loire-Atlantique à ce jour (lire l’encadré page suivante).

Le laboratoire d’Ose Immunotherapeutics à Nantes. © Ose Immunotherapeutics

Mais l’enjeu le plus critique reste le financement. « Un souci pour la France et pour l’Europe », se désole Maryvonne Hiance. Une étude du panorama de France Biotech, association des principaux entrepreneurs de la HealthTech, montre qu’il est possible de lever jusqu’à 50 M€, avec des critères très précis. « C’est suffisant pour les phases 1 et 2 d’un essai clinique mais, pour la phase 3, il faut autour de 200 à 300 M€ et là, on n’a pas les outils. Toute la place financière est consciente du manque de capital-risque. Euronext Growth, c’est très bien mais les sommes sont faibles, entre 10 et 30 M€. C’est un manque à combler car, sinon, on n’arrivera pas à disposer de nos propres produits pour nos patients 1. »

La frilosité européenne est pointée du doigt. Et des voix appellent aujourd’hui à plus d’audace pour rivaliser avec les Américains. Qui, eux, n’hésitent pas aligner des sommes, qui nous paraissent astronomiques, pour des projets dont il est impossible de connaître l’issue. La différence est aujourd’hui criante avec les États-Unis dans la course aux vaccins : ils ont injecté 11 Md$ depuis le début de la pandémie, en en perdant quelques millions au passage dans des projets qui n’ont pas abouti. Mais pour un résultat qui aujourd’hui nous laisse admiratifs et un peu dépités…

La crainte d’investir massivement couplée à un « excès de zèle du principe de précaution » ont conduit à ce retard sur le Covid. Et qui pourraient se reproduire à l’avenir. Même si Maryvonne Hiance préfère rester positive : « Si on est patients, on pourra devenir de grosses sociétés. Certes, l’investissement est très risqué mais cela en vaut la chandelle car le marché explose. Même les pays pauvres utilisent désormais les médicaments. Il faut être présent. »

1,2 m€ pour un dispositif d’autotransfusion sanguine

Francis GADRAT et Sylvain PICOT, co-fondateurs d’i-Sep © Manuella Aubin Photographies

À fin mars, six sociétés de Loire-Atlantique sont lauréates du dispositif Résilience du plan de relance national. Parmi elles, la medtech i-Sep. Créée en 2017, elle met au point un dispositif médical afin d’améliorer la récupération du sang d’un patient hémorragique au cours d’une intervention chirurgicale. Le procédé existe déjà mais i-Sep veut aussi permettre de récupérer les précieuses plaquettes, « un des produits les plus difficiles à prélever », explique le CEO et co-fondateur d’i-Sep Sylvain Picot. Avec l’avantage, aussi, d’évacuer le risque de complications post-opératoires et d’incompatibilité car une transfusion « c’est comme une greffe d’organe ». Cette innovation d’i-Sep devrait diviser les coûts par cinq pour l’hôpital car la logistique des produits sanguins coûte cher. La phase clinique aurait dû commencer début 2020. Mais, avec la pandémie, les médecins réanimateurs, qui devaient tester le dispositif, n’ont pu les réaliser. L’essai a donc démarré fin septembre avec neuf mois de retard puis a de nouveau été suspendu. Il est aujourd’hui en cours de bouclage avec les CHU de Bordeaux, Rennes, Georges Pompidou à Paris et Nantes.

Ensuite viendra la phase de demande d’autorisation de mise sur le marché qui dépend, pour les dispositifs médicaux, de l’obtention du marquage CE. Sylvain Picot l’espère pour le second semestre afin de mettre l’appareil sur le marché début 2022. La subvention de 1,2 M€ du plan de relance permettra d’industrialiser le produit qui sera en partie fabriqué en Pays de la Loire.

Les autres lauréates du plan de relance sont Affilogic (unité de production de nanofitines, des protéines qui miment les anticorps), Go Liver (autorégénération du foie), AlgoSource (nutrition à partir de microalgues), Naogen Pharma (création d’une unité de production radiopharmaceutique) et Xenothera (traitement anti-Covid).

Des nantais impliqués en europe

Elle dresse trois hypothèses pour qu’une biotech puisse aujourd’hui mettre un produit sur le marché. La première est un accord industriel avec un grand groupe. Ainsi, Ose Immunotherapeutics travaille avec Servier et Boehringer Ingelheim sur deux produits de son pipe (maladies auto-immunes et cancer du poumon). « Grâce à ces accords, lorsqu’on franchit une étape dans l’élaboration d’un produit, ces groupes nous versent un certain montant. On perd la communication mais cela permet de financer la société. Et cela permet aux biotechs de se professionnaliser avec des groupes qui ont la structure de développement. » La deuxième hypothèse est la vente de la société, « ce qui est dommage car souvent elle ne reste pas française… Nous sommes alors dans une situation où l’État a investi dans la recherche mais l’entreprise se voit contrainte de partir pour poursuivre sa croissance… » Enfin, troisième hypothèse, la fusion avec une autre biotech qui permet de « gagner en crédibilité, grossir plus vite et a teindre une masse critique plus rapidement ». Ose Immunoterapeutics est ainsi le fruit d’une fusion, en 2016, entre Ose Pharma, cotée en bourse depuis 2015, et Effimune dont Maryvonne Hiance était la présidente.

Très engagée depuis des années au plan national dans le développement de la filière santé, Maryvonne Hiance est également vice-présidente de France Biotech (après l’avoir présidée de 2016 à 2019). Elle est aujourd’hui chargée de Health Tech for Care, un fonds de dotation destiné à mettre sur pied deux événements annuels. Le premier, Health Tech Innovation Days, organisé depuis 2019 à Paris, est un événement européen à destination des investisseurs et des entreprises. « Il est important de se mobiliser pour être compétitifs face aux États-Unis et à la Chine. Avec cet enjeu majeur : comment faire pour que les technologies innovantes de la santé soient accessibles à tous ? », explique-t-elle. En 2020, l’événement a rassemblé 300 investisseurs du monde entier (UE, USA, Chine, Asie, Australie…) et 150 entreprises européennes dont une vingtaine d’industries pharmaceutiques. Avec des tables-rondes sur les problèmes réglementaires, les enjeux de la médecine du futur… Des réunions bilatérales étaient organisées pour les entreprises qui ont besoin de plus de 50 M€ de financement. « D’autres pandémies peuvent nous tomber dessus. Il y a la question de la résistance aux antibiotiques qui est annoncée à l’horizon 2030-2050, il faut se préparer et le faire dès maintenant », estime Maryvonne Hiance. Les retombées des réunions bilatérales ne sont pas encore connues. « Il faut environ dix-huit mois pour faire un deal avec une pharma, créer un climat de confiance entre financeurs… » La prochaine édition aura lieu les 4 et 5 octobre 2021 et les inscriptions sont ouvertes. Un autre événement est prévu, le 7 juin, à destination des patients. Gratuit et ouvert à tous, en particulier les associations de patients, il s’agira d’une discussion en ligne pour mieux comprendre les enjeux de la médecine du futur. Ces événements sont entièrement financés par des mécènes privés (industries pharmaceutiques, grands cabinets d’avocats tels que Dechert, le capital-risqueur Sofinnova…), « et sans aide publique, donc nous sommes indépendants et je peux dire ce que je pense », sourit la scientifique.

Nous avons une très bonne science. Mais Nantes a mis du temps à être visible car le territoire ne dispose pas de grand groupe. On vivait un peu cachés, mais cela change.

Avec d’autres, elle plaide pour un « Barda » européen et l’accélération des procédures d’autorisation. La présidente de la Commission européenne, Ursula Von der Leyen, a ainsi annoncé en février la création d’un incubateur dénommé Hera, destiné à faire face à d’autres situations d’urgence, le premier étant l’émergence de nouveaux variants du Covid-19 et, à terme, une nouvelle agence européenne de la santé. Dans ce contexte, Maryvonne Hiance se projette loin. « On peut être leaders si on s’en donne les moyens. En rêvant un peu, on peut se dire qu’il n’existe pas de Google de la santé… L’Union européenne pourrait y réfléchir… »

Il faut continuer d’investir dans la recherche académique et notre système de santé car c’est de là que proviennent les innovations.

Un écosystème européen dans lequel notre territoire a toute sa place. « Nous devons changer d’échelle et nous avons une carte à jouer, abonde Mathieu Évrard, chargé d’études Santé pour Nantes Saint-Nazaire développement. Le territoire possède de nombreux atouts et a une image de plus en plus attractive. Depuis six mois, je reçois de plus en plus de demandes de projets d’implantation. Nantes a toujours été dans les radars des grandes sociétés pour implanter un second siège. On l’a vu cette année avec l’arrivée de Doctolib et déjà 200 emplois créés. Mais pour cela, en plus de la prise de risque, il faut continuer d’investir dans la recherche académique et notre système de santé car c’est de là que proviennent les innovations. »

Pour l’avenir, la filière santé continue de se structurer avec le projet du nouveau CHU, prévu pour ouvrir en 2026, et son « quartier de la santé » sur l’Île de Nantes.

1. France Biotech vient de publier avec Bpifrance, notamment, un plan Health Tech destiné à créer « un cadre propice à l’émergence de champions ».

Un traitement pour alléger la maladie de charcot

Philippe GUÉDAT, CEO et co-fondateur d’Inflectis Bioscience © Studioah

Parmi les biotechs prometteuses accompagnées par Atlanpole biothérapies, il y a Inflectis Bioscience, créée en 2013. La société, qui compte une dizaine de salariés à Nantes, travaille sur des thérapies innovantes exploitant la réponse intégrée au stress. Le but : contenir les effets de deux maladies neurodégénératives, Charcot-Marie-Tooth (CMT) et Charcot (SLA) pour les adolescents « en boostant le système naturel de la cellule sans modifier le gène », explique son CEO et cofondateur, Philippe Guédat. Le traitement aujourd’hui terminé la phase 1. La phase 2 est en préparation pour des malades de CMT et Charcot. L’essai sera international avec une dizaine de partenariats. Inflectis Bioscience espère pouvoir obtenir l’autorisation de démarrage de cette phase 2 avant la fin de l’année « mais avec les incertitudes actuelles, nous ne sommes pas la priorité », déplore Philippe Guédat. La crise du Covid rend en effet compliqué le recrutement de patients et les cliniciens sont logiquement focalisés sur la pandémie. Certains centres ont suspendu tout essai autre que ceux liés au Covid.

« Au premier confinement, nous venions de terminer la phase 1, une partie des travaux au CHU de Nantes a été suspendue et les souris abattues, on a perdu six mois », témoigne Philippe Guédat. Une seconde molécule est développée pour s’attaquer à la sclérose en plaque et au choc SIRS (syndrome de réponse inflammatoire systémique qui peut arriver lors d’une chirurgie cardiaque). C’est en cours de validation. Inflectis Bioscience a réalisé plusieurs levées de fonds pour un total de 15 M€. Une autre est en préparation en vue des prochains essais cliniques. La biotech bénéficie du soutien de la Région, de Bpifrance ainsi que d’une avance remboursable de l’Agence française du médicament.